2024年10月21日,beat365中国官方网站生物治疗全国重点实验室/神经外科汪源研究员课题组在 Nature Reviews Cancer(IF:72.5) 发表题为Emerging strategies to investigate the biology of early cancer的综述,系统总结了癌症发生及早期演进的最新研究进展和研究新范式,涵盖了临床样本、自发成瘤小鼠、类器官及干细胞等肿瘤早期演进研究模型,以及多组学、人工智能、谱系示踪、成像等先进技术,深入探讨了这些研究策略的优势和局限,并对未来发展作出展望。
汪源研究员为通讯作者,博士后周冉博士为论文第一作者,生物治疗全国重点实验室博士生唐烯文为参与作者。该工作得到了国家自然科学基金杰青、重大研究计划集成项目、国家重点研发计划、四川省科技厅项目、国家博士后基金以及华西医院1·3·5计划等项目资助。
前移癌症诊疗时间窗口、开展早诊早治有望显著提高癌症患者生存率。实现癌症早诊早治需要深入理解肿瘤早期演进过程。一般认为,肿瘤起始细胞获得驱动突变后,经过克隆选择在病理正常组织中扩增,积累额外基因组、表观遗传等改变进入癌前状态。癌前状态可能表现为明显的病理形态学变化(如结肠息肉,即癌前病变),也可能在没有明显组织异常的情况下存在(癌前细胞)。癌前状态细胞经过进一步克隆选择,越过“临界点”(tipping point)形成癌症。近年的研究表明,体细胞突变在病理正常组织中广泛存在,但绝大多数突变细胞并不会演进发展为癌症。因此,阐明肿瘤起始细胞、癌前细胞何时以及如何跨越癌症“临界点”,明确其与正常细胞及不成瘤突变细胞的差异,是确定早期干预时机和靶点的关键。
研究首先从具有明确癌前病变的临床样本出发,通过比较正常组织、癌前病变及终末期癌症样本,结合单细胞、空间组学和深度学习等技术,精确描绘了肿瘤早期演进过程中克隆选择、关键分子事件及影像特征。然而,由于大多数癌症缺乏明确的癌前病变,建立大规模纵向队列不仅耗时长、成本高,而且癌前病变进展为癌症的概率较低,因此基于临床特征进行因果关系预测仍具挑战性。临床前模型如自发成瘤小鼠、类器官和干细胞源肿瘤模型则克服了临床样本获取和研究的限制,能够进行纵向采样,特别是在缺乏癌前病变的癌症类型研究中具有优势。然而,这些模型也有其局限性,例如小鼠模型与人类在免疫、代谢及组织结构上的差异,以及类器官模型缺乏关键微环境细胞的模拟。此外,临床前模型通常一次性引入多重驱动突变,这与人类癌症逐步积累突变的过程不同,可能影响特定研究结论的临床相关性。这些模型与临床样本揭示了肿瘤早期演进的关键特征,例如癌前细胞逐渐积累染色体拷贝数变异和ecDNA等基因组异常;癌前病变中存在与正常组织干细胞类似的细胞群,尽管这些细胞已表现出表观遗传异常及关键促癌通路的激活,包括代谢重编程;免疫细胞和成纤维细胞等微环境细胞与癌前细胞共同演化,从免疫监视转向免疫逃逸;衰老微环境细胞及微生物,如细菌,也是推动肿瘤早期演进的重要驱动因素。
综述系统总结了肿瘤早期演进领域近年来涌现的模型、方法和发现。肿瘤早期演进研究新范式的发展,有望进一步阐明肿瘤起始和早期阶段的复杂调控机制,明确早期干预的时机和靶点,为开发早诊早治新策略奠定基础。
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41568-024-00754-y